Zielstrukturen und Signalwege der Strahlenüberempfindlichkeit und -resistenz (ZiSS)

Die zelluläre Strahlenüberempfindlichkeit und Strahlenresistenz sind unter verschiedenen Aspekten ein zentrales Thema in der angewandten Strahlenforschung. Zum einen birgt eine Strahlenüberempfindlichkeit für beruflich oder medizinisch strahlenexponierte Personen ein erhöhtes strahlenbedingtes Tumorrisiko, zum anderen sind Strahlenüberempfindlichkeit und -resistenz von Tumor- und Normalgewebe wesentliche Faktoren bei der strahlentherapeutischen Behandlung von Tumoren. Sowohl für den Strahlenschutz als auch für die Strahlentherapie ist somit das Wissen um die individuelle Strahlenempfindlichkeit von zunehmender Bedeutung.

In den letzten 10 Jahren wurden verschiedenste potentielle Biomarker identifiziert; allerdings konnte keiner davon bislang erfolgreich validiert und somit in die Anwendung zur Vorhersage der Strahlenempfindlichkeit und des radioonkologischen Therapieerfolgs übertragen werden. Strategien zur Untersuchung der molekularen Grundlagen von Strahlenüberempfindlichkeit und -resistenz an Zellkulturmodellen mit definiertem genetischen Hintergrund und eindeutig bekannter Strahlenüberempfindlichkeit beziehungsweise -resistenz stellen einen Erfolg versprechenden Ansatz dar.

Ziel dieses multidisziplinären Verbundprojektes war es, molekulare Zielstrukturen und Signalnetzwerke zu identifizieren, die der zellulären Strahlenüberempfindlichkeit und -resistenz von Tumor- und Normalgewebe zu Grunde liegen.

Im Verbund mit fünf Partnern

• Bundesamt für Strahlenschutz,
• Helmholtz Zentrum München,
• Ludwigs-Maximilian-Universität München,
• Institut für Zellbiologie, Essen,
• Charité, Berlin

wurden humane Zelllinien mit genau charakterisierter Strahlenempfindlichkeit untersucht und veränderte Gene beziehungsweise Proteine in diesen Zelllinien erfasst.

Durch integrative Analyse von molekularen Daten verschiedener Ebenen, nämlich

• Genom,
• Transkriptom,
• Epigenom,
• Proteom und
• Phosphoproteom

sollten nach Bestrahlung deregulierte Netzwerke und deren zentrale Effektorgene/-proteine identifiziert werden.

Über zeitaufgelöste Perturbationsexperimente und die Erstellung mathematischer Modelle wurden involvierte Signalkaskaden und potentielle molekulare Angriffspunkte für eine Modulation der Strahlenempfindlichkeit erkannt. Die identifizierten Kandidaten wurden dann in Zelllinien kontrolliert, reguliert und in vitro und in vivo (im Maus-Xenograft-Modell) hinsichtlich ihres Einflusses auf die Strahlenempfindlichkeit validiert.

Darauf basierend sollte der Effekt potentiell strahlensensibilisierender beziehungsweise –protektiver Substanzen in den verwendeten Modell getestet und charakterisiert werden.

Das Projekt wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert (Förderkennzeichen 02NUK024A) und ist abgeschlossen.

Das Forschungskonsortium ZiSStrans mit Beteiligung des BfS führt die Arbeiten in einem Folgeprojekt fort, das ebenfalls vom BMBF gefördert wird (Förderkennzeichen 02NUK047B).